Персональный сайт врача Р.Г.Мязина

Современные средства противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов

Емельянов Д. Н., Мязин Р. Г.

Научно-информационный журнал: «Лекарственный вестник», Т. 5, № 2 (34), июнь 2009, Волгоград, стр. 34—39.

Опубликовано в научно-информационном журнале: «Лекарственный вестник», Т. 5, № 2 (34), июнь 2009, Волгоград, стр. 34—39.

В последние десятилетия масштабное распространение вирусных гепатитов (ВГ) создало серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему человечества. Сегодня в мире выявлено примерно 600 млн. носителей вирусных гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным ВОЗ, с середины ХХ века в США и странах Европы хронические гепатиты и циррозы печени как причина смерти переместились с 10 на 5 место [1,2]. В настоящее время выделяют 8 типов ВГ —  А, В, С, D, Е, F, G, ТТ, SEN [3]. Сегодня возможно лабораторное обнаружение маркеров всех видов вирусов гепатита. Во всем мире и Российской Федерации доминирующее место среди всех ВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывно увеличивающейся заболеваемостью и частым формированием неблагоприятных исходов. Распространение наркомании способствовало широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. До 80% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [4,5,6].

Целью данного обзора является рассмотрение комплекса средств противовирусной терапии, применяющихся для лечения вирусных гепатитов на современном этапе.

В последней четверти ХХ века происходил интенсивный поиск этиотропной терапии острых и хронических вирусных гепатитов. Во многих странах мира создавались и изучались препараты, направленные на подавление репликации вирусов гепатита и их элиминацию. В настоящий момент предложено несколько групп противовирусных препаратов, обладающих достаточной противовирусной эффективностью: «классические» рекомбинантные и «современные» пегилированные интерфероны, аналоги нуклеозидов, в том числе последнего поколения, индукторы интерферонов, иммуномодуляторы, блокаторы кода вирусов — препараты, действующие на молекулярном уровне и обеспечивающие полное торможение репликации вируса и экспрессии гена (стратегическое направление терапии, имеющее большие перспективы в недалеком будущем) [1,7].

1. Интерфероны:

Наиболее эффективными в лечении ВГ в настоящее время признаны интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующих синтез вирусной ДНК (РНК), и иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса, оказывающему преимущественно противовирусное действие, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются, фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди «классических» рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (коммерческое название препарата: Роферон А, Hoffmann la Roche LTD, Швейцария), ИФН-α-2b (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон-ЕС, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинической практике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия — PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде коммерческих препаратов «Пегасис» (Hoffmann la Roche LTD, Швейцария), и «Пегинтрон» (Schering Plough, США). Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 000 дальтон, Пегинтрон — препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 000 дальтон. Данные препараты среди всех рекомбинантных ИФН-α обладают наибольшей противовирусной активностью [7].

Основными показаниями для лечения рекомбинантными ИФН-α стали наличие активной вирусной репликации, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV; при HDV-инфекции — anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-инфекции — RNA HCV.

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных хроническими вирусными гепатитами B, C, D при проведении ИФН-терапии являются: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17—22 мкмоль/л) [1,7,8,9,10].

Противопоказаниями при назначении непролонгированных ИФН-α являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Использующиеся сейчас многочисленные схемы лечения различных по этиологии и активности вирусных гепатитов можно подразделить на два режима (терапия непегилированными ИФН-α):

Режим высоких доз — 6 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3—9 месяцев.

Режим малых доз — 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим высоких доз часто применяется при острой фазе течения вирусных гепатитов. При хроническом течении начинают с режима высоких или средних доз, если имеется неудовлетворительная переносимость ИФН, переходят на режим малых доз [8,9].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится в соответствии с тестами контроля за лечением хронических вирусных гепатитов: нормализацией уровня трансаминаз, устранением маркеров фазы репликации вирусов гепатита В, С, D и морфологическим изменением ткани печени по данным биопсии и эластографии печени до и после курса лечения [6,7,11,12].

На фоне проводимой терапии рекомбинантными ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее частым из которых является гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии), развивающийся в первую или вторую неделю лечения, который может быть уменьшен, как показали клинические наблюдения, инъекциями ИФН-α в вечерние часы. Кроме того, отмечались диспепсические явления, нарушения сна, похудание, слабость, лейкопения, тромбоцитопения (менее 70×10л) у 12% больных, а также развитие тиреотоксикоза [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены тщательным подбором дозы препарата [1,8,9].

Эффективность монотерапии непегилированными ИФН-α невысока. Только у трети больных с хроническим гепатитом В и С и у 10% больных с HDV-инфекцией достигается устойчивый положительный ответ на лечение ИФН-α в обычных дозах (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 месяцев после окончания монотерапии ИФН-α). В связи с этим большинство авторов сегодня разделяет мнение о том, что лечение гемоконтактных вирусных гепатитов уже не может и не должно осуществляться одной только ИФН-терапией [7,9,12,14,15]. Стала очевидна необходимость одновременного использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения. Например, в случае возникновения рецидива после первого курса монотерапии ИФН-α предусматриваются комбинации ИФН-α с ламивудином при HBV-инфекции [9] и ИФН-α с рибавирином при HCV-инфекции с положительным эффектом у значительно большей части больных [12].

После начала применения в клинической практике рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия (ПЕГ-ИФН-α) открылись новые возможности повышения эффективности лечения вирусных гепатитов. Объединение молекулы ИФН-α с молекулой полиэтиленгликоля привело к увеличению периода полувыведения данных препаратов за счет снижения скорости клиренса. В результате увеличивается длительность действия и уменьшаются колебания концентрации ПЕГ-ИФН-α в крови, что способствует повышению их противовирусной активности. Принципиально важное преимущество современных ПЕГ-ИФН-α перед короткоживущими рекомбинантными интерферонами — возможность их использования при циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для полноценного выведения высокосохранной печеночной гемоперфузии [16]. Кроме того, пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с кардиологическими заболеваниями, нарушениями функции почек и гемоглобинопатиями [17]. При использовании ПЕГ-ИФН-α, по сравнению с другими ИФН-α, доза препарата (пегинтрон) рассчитывается с учетом веса каждого пациента. К тому же использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекция проводится 1 раз в неделю. Введение осуществляется подкожно в дозе средней 1,5 мкг/кг массы тела (при весе пациента 70 кг) 1 раз в 7 дней в течение 6—12 месяцев. Доза лекарства напрямую зависит от веса тела пациента.

Публикации последних 9 лет, отражающие результаты исследования клинической эффективности пролонгированного рекомбинантного ИФН-α — пегинтрона в сочетании с ребетолом говорят о наиболее высокой противовирусной активности данной комбинированной терапии HCV-инфекции. Еще более обнадеживающими являются результаты, полученные при использовании пролонгированного рекомбинантного ИФН-α — пегасиса [7].

2. Аналоги нуклеозидов:

Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (коммерческие названия препарата: Зеффикс; Эпивир 3ТС, Glaxo Wellcome, Великобритания) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В. Препарат снижает уровень митохондриальной ДНК и вызывает незначительную митохондриальную токсичность [1,18]. Лечение ламивудином показано больным с доказанной репликацией вируса гепатита В (наличие НВеАg и ДНК HBV), при повышении уровня активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины в печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и цирроза печени с сохраняющейся репликацией HBV [9,18].

Детям до 12 лет ламивудин назначается в дозировке 3 мг/кг массы тела в день, детям старше 12 лет в дозе 100 мг 1 раз в день, взрослым в дозе 100—300 мг в день в течение 12 недель.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe Ag и появление anti-HВe, нормализация цифр АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз [18].

Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются лишь у 5% больных [18].

Терапия ламивудином позволяет уже через 3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений [19]. Длительное (в течение 1 года и более) применение ламивудина в качестве монотерапии приводит к подавлению ДНК HBV со стойкой нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени по данным пункционной биопсии у 65% больных [20]. У остальных же 35% больных после завершения годичного, двухгодичного и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в сыворотке крови вновь повышается, хотя и не достигая первоначальных значений. У этой части пациентов при длительной терапии ламивудином развивается резистентный к лекарству штамм HBV с мутациями в YMDD зоне [19], вероятность появления которого после годичной терапии составляет 24%, а после 3 лет лечения 49% [19,20]. Больные HBV-инфекцией с наличием мутации в YMDD зоне и резистентные к терапии ламивудином могут быть пролечены адефовиром, который способен ингибировать обратную транскриптазу мутированного вируса. Но без ламивудина применять его нельзя, так как это вновь приведет к селекции «дикого» штамма вируса.

Согласно последним исследованиям, монотерапия ламивудином эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом хронического гепатита В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции с целью повышения эффективности специфической терапии требует комбинации ИФН-терапии с ламивудином [22].

Фамцикловир (коммерческое название препарата: Фамвир, SmithKline Beecham Pharmateuticals, Бельгия), также являющийся аналогом нуклеозидов, обладает сходным с ламивудином механизмом действия, несколько уступая ему по эффективности. Он подавляет репликацию ДНК НВV, снижая уровень ДНК НВV в сыворотке крови до минимальных определяемых значений. Назначается в дозе 500 мг 3 раза в день per os на 1—6 месяцев. После курса монотерапии рибавирином только у 19% больных уровень HBV ДНК не возрастает вновь до исходных значений [9].

Наиболее эффективным среди аналогов нуклеозидов для лечения вирусного гепатита В является новый препарат Энтекавир (коммерческое название препарата: Бараклюд, Bristol-Myers Squibb, Великобритания). Монотерапия этим препаратом в течение 12 месяцев дает уже сегодня неопределяемый современными диагностическими тест-системами уровень вирусной нагрузки. При лечении Энтекавиром в течение двух лет подряд у 80% HBeAg позитивных и 94% HBeAg негативных пациентов с HBV, ранее не получавших нуклеозиды, достигается отрицательный результат при исследовании на вирус гепатита В методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [18]. Препарат назначается в таблетках по 0,5 мг или 1 мг либо во флаконах по 10 мл перорально ежедневно. При этом отмечается достаточно хорошая переносимость Бараклюда пациентами.

Рибавирин (коммерческие названия препарата: Копегус, Рибавирин, Hoffmann la Roche LTD, Швейцария; Рeбетол, Schering Plough, США; Веро-рибавирин, Верофарм, Россия, Рибапег, Макиз-Фарма, Россия) — это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Доза препарата рассчитывается в зависимости от веса пациента и составляет 800-1000-1200 мг/сутки. Препарат принимается дважды в сутки перорально в течение 12-24-48 недель. Рибавирин является достаточно токсичным препаратом. Среди его побочных эффектов головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Кроме того, даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется в комбинированной терапии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, «неответивших» на монотерапию интерферонами и у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [14,15,23]. Схема комбинированного применения интрона А в сочетании с ребетолом много лет являлась официально лицензированной схемой лечения хронического гепатита С [7]. Интрон А назначался в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м в течение 24 недель, ребетол — в дозе 800-1000-1200 мг/сутки per os в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV-РНК, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным пункционной биопсии печени и данным эластографии печени [1]. Комбинированная терапия ПЕГ-ИФН-α пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в сочетании с капсулами ребетола >10,6 мг/кг (800—1200 мг/сутки) per os ежедневно в течение 6—12 месяцев либо сочетание пегасиса и копегуса в тех же дозах в последние годы являются новым золотым стандартом в лечении хронического вирусного гепатита С [17]. У пролеченных такой схемой пациентов, инфицированных HCV, устойчивый вирусологический ответ наблюдался в 72% случаев, причем в группе HCV 2 и 3 генотипов он достигал 88%, а в группе с 1b генотипом, наиболее распространенным в России, возрастал на четверть и достигал 53% [16, 23]. Статистически достоверно большее количество больных с исходно высокой вирусологической нагрузкой, принимавших ПЕГ-ИФН-α и рибавирин, продемонстрировало достижение сероконверсии по сравнению с пациентами, получающими простой рекомбинантный ИФН-α (53% против 41%). Несмотря на достигнутые успехи, сегодня именно 1 генотип HCV, а также исходно высокая вирусная нагрузка (1×107 МЕ/мл и выше) ухудшают прогноз лечения.

Для пациентов с микст-инфекцией HBV + HCV разработаны схемы лечения, включающие применение ПЕГ-ИФН-α в течение 1 года и комбинацией аналогов нуклеозидов — ламивудина в течение 6 месяцев, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта от лечения возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24 недели.

3. Индукторы интерферонов:

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение их с другими препаратами часто приводит к потенциированию их эффектов [24].

Таблица:

Индукторы интерферонов, применяющиеся в терапии вирусных гепатитов

Химическая природа

Препарат

А: Синтетические соединения

Низкомолекулярные (ароматические) углеводы:

1. Флуореноны Амиксин
2. Акриданоны Циклоферон, неовир

Полимеры (двуспиральные РНК):

1. поли(А) поли(У) Полудан
2. поли(Г) поли(Ц)

Полигуацил

Б: Природные соединения

Низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола):

Кагоцел, рогасин

Индукторы интерферонов не обладают антигенностью, при этом обладают собственными иммуномодулирующими свойствами. Некоторые индукторы интерферона обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов ИФН-α, поскольку рекомбинантные ИФН-α являются препаратами только α-интерферона, что ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;

В настоящий момент в клинике уже применяется более десяти индукторов интерферона природного и синтетического происхождения. Часть из них используется для профилактики и лечения острых и хронических вирусных гепатитов [24].

Амиксин (Лэнсфарм, Россия) — известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов a, b, g. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует интерферон в клетках мозга. Препарат достаточно токсичен, однако не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50—100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25].

Для лечения острой формы вирусного гепатита В амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день — 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г (16 таблеток на курс). Для лечения острой формы вирусного гепатита С амиксин назначается также одним курсом по схеме: в первый день — 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г (20 таблеток на курс). Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С, В + С амиксин назначается по схеме: в первый день — 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г — начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения — по 0,125 г 1 раз в неделю на 10—20 недель (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV — 40 таблеток) [25].

Неовир (Фармсинтез, Россия) — низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Неовир усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект. Он также оказывает выраженный стимулирующий эффект на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

Неовир выпускается в инъекционной форме в виде стерильного 12,5% раствора в 2 мл физиологически совместимого буфера. Раствор для инъекций вводят в/м в разовой дозе 250 мг (1 ампула) или 4—6 мг/кг массы тела. Курс лечения состоит из 5—7 инъекций с интервалом 48 ч. Продолжительность курса лечения 8—12 дней [24].

У 3—4% больных на фоне лечениям неовиром наблюдается подъем температуры до субфебрильных цифр, сопровождающийся артралгиями. В этих случаях рекомендуется комбинированная терапия неовиром вместе с НПВС.

Циклоферон — метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, является синтетическим аналогом природного алкалоида Citrus Grandis. Он обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон способен вызывать образование α-, β- и γ-интерферонов в организме. Стимулированная индукция интерферона достигает 60—80 ЕД/мл в сыворотке крови. Эндогенный интерферон продуцируют иммунокомпетентные клетки — лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки человека. Для циклоферона характерна низкая токсичность, отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного эффекта, мягкое пролонгированное иммуномодулирующее действие, хорошая сочетаемость с традиционными средствами терапии.

Препарат выпускается в виде 12,5% стерильного водного раствора в ампулах по 2 мл, а также в виде лиофилизированного порошка в ампулах или флаконах по 0,25 г активного вещества. В упаковке содержится 5 ампул или флаконов.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов гепатита А, В, С, D, Е, клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции и др. С успехом применяется для лечения хламидиоза, в комплексной терапии реактивного и ревматоидного артрита. Циклоферон вводится в/в или в/м 1 раз в сутки в дозе 2 мл — 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 день курса лечения. В острый период заболевания в первый день дополнительно назначается одна в/в или в/м инъекция 4 мл — 500 мг. Для закрепления эффекта возможно повторение курса лечения. Схемы лечения гепатитов: гепатит А — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), острая фаза гепатита В -курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), хронические гепатиты В и С — лечение в течение 70 дней (3 курса по 10 инъекций по 4 мл — 500 мг в/в) [2].

Полудан (полиаденур) — синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепетите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию α- ИФН [24].

Полигуацил — индуктор интерферона, относящийся к синтетическим полимерам с двуспиральной ДНК. Он стимулирует выработку эндогенного интерферона в клетках крови, печени, затем повышение уровня интерферона наблюдается в селезенке, легких, мышечной ткани, лимфоидных органах. Спектр активности полигуацила охватывает острую фазу вирусных гепатитов, острые энцефалиты, грипп, бешенство. Применение полигуацила системное: в/в, в/м, возможно подкожное, интраназальное и аэрозольное применение препарата.

Кагоцел — препарат природных индукторов интерферонов, который относится к низкомолекулярным полифенолам, производным госсипола. Он вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, почках, лимфоидных органах. Кагоцел применяется при гепатитах, клещевом энцефалите, бешенстве, гриппе, ОРВИ. Вводится в/м, п/о.

Рогасин — препарат природных индукторов интерферонов из той же группы, что и кагоцел. Вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, кишечнике. Доклиническими исследованиями было установлено, что рогасин эффективен в лечении гепатитов А и В и новообразований. Вводится он системно: в/в, в/м, п/к, п/о [24].

4. Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенныхинтерферонов:

Цитокины-интерлейкины.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активностть Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

Для лечения хронического вирусного гепатита B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2—5 раз в неделю на 4—6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20 % случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].

Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека — ронколейкин, является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного ИЛ-2, и обладает тем же спектром функциональной активности. Для лечения хронического вирусного гепатита С ронколейкин вводят по 500 000 МЕ в/в капельно 2—3 раза в неделю в течение 8 недель. После курса монотерапии ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40% пациентов [25].

Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, у более 50% снизилась виремия [10]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного «ответа» при таком режиме лечения у больных со 2 и 3 генотипами вируса составляет 65% и 40% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [7].

Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о чем нельзя не упомянуть. Интересным, в частности, представляется применение в недалеком будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. Также в процессе второй фазы клинических испытаний находится генная терапия хронического гепатита В противосмысловыми олигонуклеотидами и рибозимами [12,17].

Таким образом, на сегодняшний день терапия вирусных гепатитов остается не до конца решенной и, в связи с этим, актуальной задачей. Можно предположить, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принад­лежит комбинированию имеющихся лекарственных средств в сочетании с новыми перспективными препаратами.

Литература:

  1.  Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита // М.: Гэотар Медицина, 1999. —  С. 432.
  2.  Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии — 2000.- № 6.- С. 3—16
  3.  Информационный бюллетень: Вирусные гепатиты: достижения и перспективы // 2002.- № 1 (14). —  С. 19—21.
  4. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантанта и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал — 1995.- № 6.- С. 26—30.
  5. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии — 2000.- № 8.- С. 3—6.
  6. Материалы научно-практической конференции: Гепатит С (Российский консенсус) // М. —  2000.
  7. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2001.- № 3. С. 7—11.
  8. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 1998.- № 5.- С. 61—67.
  9. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 1998.- № 5.- С. 57—60.
  10. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2000.- № 3.- С. 32—36.
  11. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням: Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков // М. —  1999.
  12. Павлов Ч. С.  Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2001.- № 3. С. 2—6.
  13. Roti E., Minelly R. et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine — 1996. — November, vol. 101.- P. 482—487.
  14. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2001.- № 3.- С. 24—30.
  15. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 1999.- № 1.- С. 40—44.
  16. Информационный бюллетень: «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы» // 2001.- № 3 (13).- С. 3—11.
  17. ПегИнтрон (Пегинтерферон альфа-2b) // Монография о препарате. Шеринг-Плау, 2001.
  18. Lai C.L., Shouval D., Lok A, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBe-negative chronic hepatitis B // N. Eng. J. Med. 2005. Vol. 354. P. 1011—1020.
  19. Leung N.W.Y. Liver disease — significant improvement with lamivudine // Journal of Med. Virology — 2000.- № 61.- P. 380—385.
  20. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W.Y. et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // New Eng. J. Med. 1998. Vol. 339 (2). P. 61—68.
  21. Горбаков В. В., Абдуллаева Х. И., Раков А. Л., Урсов Р. Р. Современные представления о хронической HBV-инфекции // Гепатология — 2003. — № 2. С. 54—63.
  22. Раков А. Л., Горбаков В. В., Хазанов А. И., Евтюхин И. Ю., Воробьев А. В. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных хронических гепатитов В // Гепатология — 2003. — № 2. С. 48—52.
  23. Емельянов Д. Н., Свириденко О. Ю., Скворцов В. В., Мязин Р. Г. Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе // Гепатология — 2004. — № 4. —  С. 42—48.
  24. Петров В. А., Заболотняя Г. А.  Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии — 2000.- № 8.- С. 7—12.
  25. Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 — ронколейкин как иммунокорректор в лечении гнойно-воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваний и в профилактике вторичного иммунодефицита // Методические рекомендации. М. —  2001. С. 23—24.

Также в разделе опубликованы:

Эффективная профилактика и лечение хронического гепатита В в современной практике гепатолога
Мязин Р.Г.
Опубликовано в научно-практическом журнале для врачей: «Медицинский Совет. Инфекционные болезни», 2017, № 4. С. 47-51 (издание ВАК).
Синдром раздраженного кишечника: от диагноза до лечения
Мязин Р.Г.
Опубликовано в научно-практическом журнале для врачей: «Медицинский Совет. В поликлинике», 2016, №9. С. 130-133 (издание ВАК). DOI:10.21518/2079-701X-2016-9-130-133
Новые стратегии лечения вирусного гепатита С при использовании ингибиторов протеазы и полимеразы
Мязин Р.Г.
Опубликовано в научно-практическом журнале для врачей: «Медицинский Совет. В поликлинике», 2016, №5. С. 74-78 (издание ВАК). УДК 616.36-002:615.244
Современные стратегии лечения вирусного гепатита С при использовании ингибиторов протеазы и полимеразы
Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. и др.
Опубликовано в научно-информационном журнале: «Лекарственный вестник», № 2 (58), том 9, 2015 г., стр. 26-32.
Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии
Мязин Р.Г.
Опубликовано в журнале: «Медицинский Совет», № 13, 2014 г., стр. 18-20 (издание ВАК).
Первый опыт использования ингибиторов протеаз в противовирусной терапии хронического гепатита С на территории Волгоградской области
Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю.
Опубликовано в «Журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», том XXIV, № 5, 2014 г., тезисы 285, стр. 77.
Опыт консервативного лечения холангита у пациентки с трансплантированной печенью
Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Лешина О.А.
Опубликовано в «Журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», том XXIV, № 5, 2014 г., тезисы 247, стр. 67.
Изучение динамики печеночных проб в эксперименте при моделировании острого токсического гепатита у крыс
Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Снигур Г.Л., Чернышова М.В., Яшина В.Ю.
Опубликовано в сборнике тезисов докладов 15-го Юбилейного международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2013», 13-15.05.2013 г., и в журнале: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2013 г., № 2, тезисы № 69, стр. М22.
Опыт применения препарата Резалют Про в терапии неалкогольной жировой болезни печени
Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю.
Опубликовано в сборнике тезисов докладов 15-го Юбилейного международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2013», 13-15.05.2013 г., и в журнале: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2013 г., № 2, тезисы № 37, стр. М12.
Опыт применения препарата Гептор в лечении алкогольной болезни печени
Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю.
Сборник материалов XVIII Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва, 08-10.10.2012 г., и «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XXII, 2012 г., № 5, приложение № 40, тезисы № 286, стр. 77.
Применение препарата Аллокин-Альфа для стимуляции лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами В и С
Мязин Р.Г.
Научно-практический журнал: «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. (Epidemiology and infectious diseases. Current items.)», 2012, № 3, стр. 72-75 (издание ВАК).
Противовирусный препарат Аллокин-Альфа как стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами В и С
Мязин Р.Г., Хабибуллин Э.Р.
Cборник материалов XV Российской гастроэнтерологической недели, Москва, 12-14.10.2009 г., и «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XIX, 2009 г., № 5, приложение № 34, тезисы № 370, стр. 98.
Применение визуальной аналоговой шкалы для оценки уровня боли у пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки
Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Соболева Д.А.
Сборник тезисов докладов 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2012», 14-16.05.2012 г., и журнал: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2012 г., № 2-3, тезисы № 102, стр. М30.
Использование препарата Гептор в комплексной терапии алкогольной болезни печени
Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Свириденко О.Ю., Стаценко И.Ю.
Материалы XVII Российского конгресса: «Гепатология сегодня», Москва, 19-21.03.2012 г., и «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XXII, 2012 г., № 2, приложение № 39, раздел: «Алкогольная болезнь печени». С. 6.
Новые клинические аспекты применения прокинетика Итоприд в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Мязин Р.Г.
XVIII Российский национальный конгресс: «Человек и лекарство», прошедшем в Москве 11-15.04.2011 г.
Использование визуальной аналоговой шкалы для оценки уровня боли у пациентов с гепатобилиарной патологией
Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Соболева Д.А.
Сборник тезисов докладов Международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2011», 18-20.05.2011 г., и журнал: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2011 г., № 2-3, тезисы № 92, стр. М28.
Сравнение прокинетиков итоприд и домперидон при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией
Мязин Р.Г.
ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград. Сборник материалов XVII Российского национального конгресса: «Человек и лекарство» (часть 2), Москва, 12-16.04.2010 г., и «Русский медицинский журнал», Т. 18, № 6 (370) 2010 г., стр. 355-359.
Эффекты прокинетика Ганатон у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Емельянов Д. Н., Стаценко И. Ю., Мязин Р. Г., Шабунова А. А.
Сборник материалов XV Российской гастроэнтерологической недели, Москва, 10—14.10.2009 г., «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XIX, 2009 г., № 5, прил. 34, тезисы № 19, стр. 8.
Применение препарата Эубикор при функциональной неязвенной диспепсии
Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г.
Сборник тезисов докладов 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2009», 20-22.05.2009 г., а журнал: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», 2009 г., № 2-3, тезисы №94, стр. М 28.
Опыт применения препарата Ганатон при функциональной неязвенной диспепсии
Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю., Шабунова А.А.
Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов: «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 05–07.11.2008 г., стр. 171–172.
Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе
Емельянов Д.Н., Свириденко О.Ю., Скворцов В.В., Мязин Р.Г.
Журнал: «Гепатология» (Hepatology), Москва, 2004 г., №4, стр. 25-26.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
Скворцов В.В., Мязин Р.Г.
Журнал: «Медлайн Экспресс», Санкт-Петербург, 2005 г., № 3, стр. 25-28.
Современные аспекты применения ингибиторов АПФ в клинической практике
Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Скворцов В.В., Мязин Р.Г.
Журнал: «Медлайн Экспресс», Санкт-Петербург, 2005 г., № 4, стр. 33-35.
Течение болезни Бехтерева в сочетании с генерализованным геморрагическим васкулитом (случай из клинической практики)
Стаценко И.Ю., Гофман Л.В., Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г.
Научно-практический сборник: «Волгоградской областной – 100», посвященном 100-летию ГУЗ ВОКБ №1, Волгоград, 2005 г., стр. 56-58.
Гепатолентикулярная дегенерация
Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Скворцов В.В., Лешина О.А., Мязин Р.Г.
Журнал: “Медлайн Экспресс”, Санкт-Петербург, август-сентябрь 2004 г., № 8-9, стр. 18-19.
Острые лейкозы: принципы диагностики и лечения
Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г.
Журнал: “Медлайн Экспресс”, Санкт-Петербург, февраль 2003 г., №2, стр. 12-15.
Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней
Скворцов В.В., Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н.
Журнал: ”Лечащий врач” (The Practicioner), Москва, ноябрь 2004 г., № 9, стр. 8-11.
К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов
Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г.
Журнал: ”Лечащий врач” (The Practicioner), Москва, ноябрь 2002 г., № 11, стр. 44-50.
Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100